受容体の活性化サイクルの網羅的可視化～時間分解構造解析により明らかになったGPCRのGたんぱく質選択性と2つのGたんぱく質活性化経路～

ポイント

• クライオ電子顕微鏡（cryo-EM）を用いた単粒子構造解析によりNTSR1が多様なGたんぱく質を識別し、活性化するメカニズムを解明
• GDP／GTPを添加したサンプルによる時間分解cryo-EM手法を用いて、20を超える構造を決定しNTSR1によるGiたんぱく質活性化サイクルの全貌を可視化
• NTSR1はGi/oたんぱく質と従来知られていた複合体状態（C状態）とは異なる状態（NC状態）を取り、NC状態からのGたんぱく質の解離はC状態からの解離と全く異なる速度や反応経路で進行することを解明

東京大学 先端科学技術研究センターの加藤 英明 教授と、京都大学 大学院薬学研究科の井上 飛鳥 教授、明治大学 理工学部の光武 亜代理 准教授、京都大学 大学院生命科学研究科の角野 歩 准教授らによる研究グループは、ヒトの生理機能調節に深く関わり、創薬上重要な標的でもあるGたんぱく質共役型受容体（GPCR）について、そのGたんぱく質活性化メカニズムの詳細を明らかにしました。

細胞の表面には、ホルモンや神経伝達物質など外からの合図を受け取る「受容体」が並んでいます。なかでもGPCRは、痛み・血圧・食欲・精神機能など多様な生理機能を調節しており、現在使われる医薬品の多くがこのGPCRを標的としています。GPCRが合図を受けると、細胞内のGたんぱく質がGPCRと結合し、Gたんぱく質はヌクレオチドであるGDP結合時の“OFF”状態から、GTP結合時の“ON”状態へと切り替わります。その後、Gたんぱく質は受容体から離れて別のたんぱく質の活性化を制御することで、細胞外の情報を細胞内へと伝達していきます。ところが、GPCRがGたんぱく質を認識し、活性化する一連の流れは、ミリ秒～秒という非常に短い時間スケールで進むため、その過程において何が起きているのか、分子レベルでの詳細は十分に解明されていませんでした。

研究グループは神経ペプチド「ニューロテンシン」の受容体であるNTSR1をモデルにこの課題に取り組みました。クライオ電子顕微鏡（cryo-EM）を用いた時間分解解析という手法を利用してNTSR1からGたんぱく質が解離する過程をパラパラ漫画のように撮影・解析することで、GDPやGTPが結合する順番や、Gたんぱく質内部に存在する“ふた”の開閉、受容体からの離脱が連動して起こる仕組みなどが次々に明らかになりました。さらに、高速原子間力顕微鏡や分子動力学シミュレーションといった手法も組み合わせることにより、NTSR1がGたんぱく質と形成する、これまで存在は知られていたものの役割が不明だった「非典型（NC）状態」は、典型的な状態（C状態）とは別の活性化経路を持ち、C状態よりも素速くGたんぱく質を活性化することを明らかにしました。

本研究成果は、2026年3月11日（英国標準時）に英国科学誌「Nature」のオンライン版に掲載されました。

本研究は、JSPS 科研費（課題番号：JP24K18060、JP25H02243、JP23KJ0363、JP24K18286、JP25H01338、JP22K21351、JP23KJ1997、JP24H02262、JP25K09525、JP24K01308、JP23K23187、JP20H03230、JP21H04791、JP24K21281、JP25H01016、JP19H03163、JP22H00400）、JST 戦略的創造研究推進事業 CREST（課題番号：JPMJCR21P3 研究領域：生体マルチセンシングシステムの究明と活用技術の創出、JPMJCR23B1 研究領域：細胞操作）、同 戦略的創造研究推進事業 さきがけ（課題番号：JPMJPR24OF）、同 創発的研究支援事業（課題番号：JPMJFR224T、JPMJFR215T、JPMJFR204S）、AMED（課題番号：JP223fa627001、JP21zf0127005、JP22ama121038、JP22zf0127007、24bm1123057h0001、AMED-BINDS（課題番号：JP22ama121002、JP23ama121002、JP24ama121002、JP25ama121002、JP25ama121005）、アステラス病態代謝研究会、風戸研究奨励会、千里ライフサイエンス振興財団、内藤記念科学振興財団、ヒロセ財団、上原記念生命科学財団、旭硝子財団、武田科学振興財団などの支援により実施されました。

＜プレスリリース資料＞

• 本文 PDF（812KB）

＜論文タイトル＞

“The dynamic basis of G-protein recognition and activation by a GPCR”

DOI：10.1038/s41586-026-10228-w

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