タミバロテンに関する論文発表のお知らせ

タミバロテンに関する論文発表のお知らせ

• 2024年06月19日

このたび、当社連結子会社のテムリック株式会社（以下「テムリック」）が権利を有するレチノイン酸受容体作動薬タミバロテンに関する論文（以下「本論文」）が国際医学雑誌「British Journal of Cancer」のオンライン版で公開されましたので、お知らせいたします。

本論文は、名古屋大学大学院医学系研究科臨床研究教育学講座・大脇貴之研究員、名古屋大学医学部附属病院消化器内科・飯田忠病院助教、名古屋大学大学院医学系研究科消化器内科学・川嶋啓揮教授、同泌尿器科学・赤松秀輔教授、同腫瘍病理学・榎本篤教授らの研究グループ（以下「本研究チーム」）が行った共同研究の成果（以下「本研究成果」）に基づくものです。

主要なポイント：

• 治療の難しいがんでは、増え続けるがん細胞の周りの領域（間質）にがん細胞とは異なる「がん関連線維芽細胞」（cancer-associated fibroblast：以下CAF）（注※1）が増えることがわかっています。CAFにはがん促進性の細胞（がんの味方）とがん抑制性の細胞（がんの敵）の両者が存在する可能性が報告されています。
• 本研究チームは以前に、がん抑制性CAFを特徴づける分子（マーカー）としてメフリン（Meflin）（注※2）を同定し、さらにメフリン陽性CAFが多い肺がんは免疫チェックポイント阻害薬（ICI）が効きやすいことを報告しました。また、メフリンの量を上昇させ、がん促進性CAFをがん抑制性CAFに変換する化合物として合成レチノイドタミバロテン（一般名：タミバロテン）を同定しました。
• 本研究では各種がんマウスモデル（尿路上皮がん、膵がん、胃がん、肺がん）にタミバロテンを投与すると、がん組織へのICIの送達が改善するとともに、がん組織内の炎症性細胞（マクロファージやT細胞）の性質が変化し、その結果、ICIの効果が増強されることがわかりました。
• さらにタミバロテン投与の最適なタイミングを調べたところ、ICIの投与前にタミバロテンを投与することが重要であることがわかりました。
• しくみとして、タミバロテンの投与によって増えたメフリン陽性CAFがケモカインの一種であるケメリン（注※3）を分泌することにより、ICI治療感受性の環境を作ることがわかりました。
• 本研究成果は、ICIが無効なタイプのがんを有効なタイプに変換する治療法、あるいはICIの効果の持続期間を延長する治療法の開発に結びつく可能性があります。

本研究成果を受けて、現在、名古屋大学消化器内科学において、標準治療が無効な進行性切除不能膵がんに対するタミバロテンとICI（ペムブロリズマブ）の併用効果を検証する特定臨床研究（責任医師：川嶋啓揮）が先進医療として承認され、名古屋大学医学部附属病院で開始されています。さらに、未治療の切除不能または転移性尿路上皮がんに対するタミバロテンとICI（ニボルマブ）の併用効果を検証する医師主導治験（治験責任医師：赤松秀輔）も計画されています。
当社およびテムリックは、治験薬の提供等を通じて本医師主導治験に協力しております。今後も、当社およびテムリックは、本プロジェクトを含む各種の施策により、タミバロテンの価値最大化に取り組んでまいります。

〔今回の発表論文〕
今回発表された論文は以下のとおりです。
Takayuki Owaki et al. “Synthetic retinoid-mediated preconditioning of cancer-associated fibroblasts and macrophages improves cancer response to immune checkpoint blockade”
DOI: 10.1038/s41416-024-02734-3

〔用語解説〕
※1 がん関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblast：CAF）：がん間質（がん細胞の周りの組織）を構成する線維芽細胞（間質を構成するコラーゲン等の線維を産生する細胞）であり、がん細胞の悪性化（増殖、浸潤、転移）を促進するさまざまな増殖因子やサイトカイン・ケモカインを大量に産生することが報告されています。
※2メフリン（Meflin）：本研究チームが、未分化な間葉系幹細胞および線維芽細胞の特異的マーカーとして同定したタンパク質です。
※3 ケメリン（Chemerin）：CAFによって分泌されるケモカインであり、主にマクロファージを始めとした免疫細胞の遊走と活性化に関与することが知られています。